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Precedenti analisi dello studio GIM ( Gruppo Italiano Mammella ) 2 hanno dimostrato che l'aggiunta di Fluorouracile ( F ) a Epirubicina, Ciclofosfamide e Paclitaxel ( EC-P ) nelle pazienti con tumore mammario in fase iniziale con linfonodi positivi non migliora l'esito, mentre la chemioterapia dose-dense induce un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale rispetto a un programma standard.

Sono stati presentati i risultati a lungo termine dello studio.

In questo studio in aperto, randomizzato, di fase 3, sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con tumore alla mammella operabile, con linfonodo positivo con ECOG performance status di 0-1 provenienti da 81 ospedali in Italia.

Le pazienti eleggibili sono state assegnate in modo casuale a uno di quattro seguenti gruppi di studio: quattro cicli di EC per via endovenosa a intervalli standard ( Epirubicina 90 mg/m2 e Ciclofosfamide 600 mg/m2 ) il giorno 1 ogni 3 settimane, seguite da quattro cicli di Paclitaxel per via endovenosa ( 175 mg/m2 ) il giorno 1 ogni 3 settimane ( gruppo q3EC-P ); quattro cicli di FEC per via endovenosa ( Fluorouracile 600 mg/m2, Epirubicina 90 mg/m2 e Ciclofosfamide 600 mg/m2 ) il giorno 1 ogni 3 settimane, seguito da quattro cicli di Paclitaxel per via endovenosa ( 175 mg/m2 ) il giorno 1 ogni 3 settimane ( gruppo q3FEC-P ); regime dose-dense EC-P, con le stesse dosi e farmaci del gruppo q3EC-P ma somministrato ogni 2 settimane ( gruppo q2EC-P ); e regime FEC-P dose-dense, con le stesse dosi e farmaci del gruppo q3FEC-P ma somministrato ogni 2 settimane ( q2FEC-P ).

La randomizzazione, è stata effettuata con stratificazione per centro, generando in modo casuale l'assegnazione del trattamento.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) nella popolazione intent-to-treat [ ITT ], confrontando diversi programmi di chemioterapia ( dose-dense vs intervalli di dose standard ) e regime ( FEC-P vs EC-P ).
La popolazione di sicurezza ha incluso tutte le pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio in base al trattamento ricevuto.

Tra il 2003 e il 2006, 2.091 pazienti sono stati randomizzati al trattamento: 545 a q3EC-P, 544 a q3FEC-P, 502 a q2EC-P e 500 a q2FEC-P.
88 pazienti sono state arruolate in centri che fornivano solo un programma a intervalli standard e sono state assegnate solo a q3FEC-P e q3EC-P; pertanto, 2.091 pazienti sono stati inclusi nell'analisi intention to treat [ ITT ] per il confronto tra EC-P ( 1.047 pazienti ) e FEC-P ( 1.044 pazienti ) e 2.003 pazienti sono stati inclusi nell'analisi ITT per il confronto tra dose-dense ( 1.002 pazienti ) rispetto all'intervallo standard ( 1.001 pazienti ).

Dopo un follow-up mediano di 15.1 anni, la sopravvivenza mediana libera da malattia non è risultata significativamente diversa tra i gruppi FEC-P e EC-P ( 17.09 anni vs non-raggiunta; hazard ratio non-aggiustato 1.12; log rank P=0.11 ).

La sopravvivenza libera da malattia mediana è risultata significativamente più alta nel gruppo di intervallo dose-dense rispetto al gruppo di intervallo standard ( non-raggiunta vs 16.52; 0.77; P=0.0004 ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: neutropenia ( 200 su 536 pazienti, 37%, nel gruppo q3EC-P vs 257 su 533, 48%, nel gruppo q3FEC-P vs 50 su 496, 10%, nel gruppo q2EC- P vs 97 su 492, 20% ) e alopecia ( 238, 44%, vs 249, 47%, vs 228, 46%, vs 235, 48% ).

Durante il follow-up esteso, non sono stati segnalati ulteriori eventi avversi di grado 3-4 o decessi correlati a effetti tossici.

Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 9 pazienti ( 2% ) nel gruppo q3EC-P, 7 ( 1% ) nel gruppo q3FEC-P, 9 ( 2% ) nel gruppo q2EC-P e 9 (2 %) nel gruppo q2FEC-P.

Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

I risultati aggiornati dello studio GIM2 supportano il fatto che la chemioterapia adiuvante ottimale per le pazienti con tumore mammario in fase iniziale ad alto rischio non dovrebbe includere il Fluorouracile e dovrebbe utilizzare un programma dose-dense. ( Xagena2022 )

Del Mastro L et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1571-1582

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